Tổ tiên chung của động vật miệng nguyên sinh (Protostomia) và động vật miệng thứ sinh (Deuterostomia) hiển nhiên là động vật thủy sinh trông giống như giun. Hai nhánh này đã tách khỏi nhau khoảng 600 triệu năm trước. Động vật miệng nguyên sinh đã tiến hóa thành trên 1 triệu loài còn sinh tồn ngày nay, so với chỉ khoảng 60.000 loài động vật miệng thứ sinh.[3]

Động vật miệng nguyên sinh chia ra thành Ecdysozoa (bao gồm các nhóm như động vật chân khớp, sán lá); Spiralia (bao gồm các nhóm như động vật thân mềm, giun đốt, giun dẹp và luân trùng). Cây phát sinh chủng loài công bố năm 2011 được nhiều tác giả công nhận đối với động vật miệng nguyên sinh được chỉ ra dưới đây.[4][5][6][7][7][8][9][10] Nó cũng kèm theo khoảng thời gian mà các nhánh phân tỏa ra thành các nhánh mới tính bằng triệu năm trước (Ma).[11]